Más tarde, Gates ingresaba en Harvard, mientras que Allen hacía lo propio en la más humilde universidad pública de Washington. Sin embargo, ambos abandonaron los estudios, y en 1975 fundaron Microsoft (que originalmente se llamó MicroSoft), desarrollando un sistema operativo para el Altair 8800 PC. La empresa comenzó entonces su trayectoria vendiendo un intérprete del lenguaje BASIC.

Allen fue clave en la compra del sistema operativo QDOS, que costó U$S 50.000, el cual fue la base del futuro Windows. Microsoft consiguió un contrato que lo convirtió en el responsable del SO de las revolucionarias PC's de IBM. Éste fue el impulso que se necesitaba.

Sin embargo, hacia 1982, Paul Allen, a los 29 años, se le manifestó la enfermedad de Hodkin, que lo obligó a distanciarse de Microsoft para poder llevar a cabo un serio tratamiento. Se tomó dos años sabáticos, y tras superar la enfermedad, Allen dio lugar a su propia empresa de software, Asymetrix.

Volvió a Microsoft en 1990, ocupando una posición directiva, y ese mismo año creó Vulcan Ventures, un fondo de capital de riesgo especializado en servicios de cable y banda ancha. Hoy por hoy, Paul Allen participa en más de 140 compañías, entre las que destacan Priceline, Dreamworks, Go2Net, Oxygen y Metricom.

Entre sus costosos pasatiempos, Allen es fanático del deporte, por lo que pagó 70 millones de dólares en 1988 por el equipo de la NBA Portland Trail Blazers, y más recientemente 200 millones por los Seattle SeaHawks. También, es un amante de la música, en concreto del Rock and Roll. Toca la guitarra, tiene un estudio de grabación profesional en su casa y ha financiado el museo dedicado a Jimi Hendrix en Seattle. Tiene una afición por la búsqueda de vida extraterrestre, y ha fundado varias organizaciones caritativas.

A principios de septiembre del 2000, Paul Allen decidió abandonar completamente Microsoft y todos los cargos que ocupaba. En un emotivo comunicado, firmado por el propio Bill Gates, se reconocía la contribución de Allen al éxito de la compañía. En el futuro ejercerá como consejero estratégico. También, accionarialmente se ha desvinculando del gigante de Redmond. El hombre que en 1976 tenía un 36% de Microsoft, ahora apenas posee el 4%.